据《史记》记载，赵高是“诸赵疏远属也”，是赵国宗室的远支。当年秦灭赵时，他的家族沦为俘虏，父亲因罪被处以宫刑，母亲被罚为奴婢，赵高自幼便在屈辱中长大，入宫成为宦官。
赵高天赋极高，很快在宫中崭露头角。他精通律法，能熟练背诵秦律条文；擅长书法，与李斯、胡毋敬并称“秦三书家”；更懂得揣摩君主心意，做事滴水不漏。秦始皇看重他的才干，任命他为中车府令，掌管皇帝的车马仪仗，后来又让他兼管符玺令事，负责皇帝的印玺和诏书起草。
赵高秦始皇的第十八子胡亥关系亲近。胡亥是始皇晚年最宠爱的幼子，却生性懦弱、贪图享乐。赵高抓住这一点，以“教胡亥书及狱律令法事”为名，刻意迎合他的喜好：胡亥想偷懒，赵高便替他完成学业；胡亥想玩乐，赵高便为他寻觅奇珍异兽；胡亥犯错，赵高便巧言辩解，将过错推给他人。久而久之，胡亥对赵高产生了绝对的依赖，甚至称他为“老师”，凡事皆听其主张。
赵高表面上勤恳忠诚，暗地里却谋划着掌握秦国大权，而机会很快就来了。
公元前210年，秦始皇在第五次东巡途中突发重病，弥留之际，始皇召来赵高，让他草拟遗诏，命扶苏“与丧会咸阳而葬”——这道遗诏，暗含让扶苏继承大统的意思。赵高接过遗诏，看着始皇微弱的呼吸，心中的野心瞬间爆发：若按遗诏行事，自己多年的布局将毁于一旦；若篡改遗诏，立胡亥为帝，自己便是拥立之功，从此可掌控秦朝大权。
他没有立刻发出遗诏，而是将其藏起。七月丙寅日，秦始皇在辒辌车中驾崩，享年五十岁。赵高第一时间封锁了消息——他知道，一旦始皇驾崩的消息传开，扶苏若得知遗诏内容，必会率军回咸阳，届时自己再无机会。他命人将始皇的尸体继续放在辒辌车中，每日依旧献上膳食，百官奏事也由他代为传达，又让人在车上载满鲍鱼，以掩盖尸体腐烂的气味。这支庞大的东巡车队，就这样在“始皇尚在”的假象下，缓缓向咸阳进发。
车队前进的路上，赵高找到胡亥，说道：“皇上去世了，没有下诏封其他儿子，只给长子扶苏写了一封诏书。扶苏一回到咸阳，就会被立为皇帝，而你却连一寸封地都得不到，这该怎么办呢？”
胡亥一开始还有些迟疑，说：“本该如此啊。我听说，贤明的君主了解臣子，英明的父亲了解儿子。父皇去世了，没有分封我们这些儿子，我们听从父皇的安排！”
赵高说，“只顾小的道义而忽略大的利益，以后一定会有灾祸；犹豫不决，以后一定会后悔。果断勇敢地行动，连鬼神都会避让，以后一定能成功。”胡亥最终还是抵挡不住权力的诱惑，点头答应了。
但赵高深知，仅凭胡亥的同意远远不够，必须说服丞相李斯。李斯是百官之首，若他反对，篡改遗诏之事绝无可能成功。于是，赵高主动找到李斯，展开了一场堪称“教科书级”的心理博弈。
赵高先试探着问李斯：“皇上去世了，留下诏书给长子（扶苏），让他回来参与丧事，到咸阳后立为继承人。诏书还没送出去，现在皇上去世的事，还没人知道。赐给长子的诏书和皇帝的印玺都在胡亥手里，决定谁当太子，就凭您和我的一句话。这件事您看该怎么办呢？”
李斯勃然大怒，说：“你怎么敢说这种亡国的话！这不是臣子该议论的事！”
赵高却不慌不忙，对李斯说：“您自己估量一下，在才能上和蒙恬比谁更强？在功劳上和蒙恬比谁更高？在深谋远虑、不出差错上和蒙恬比谁更厉害？在天下百姓的口碑中和蒙恬比谁更好？在被扶苏信任亲近这一点上和蒙恬比谁更胜一筹？”
这五个问题，每一句都戳中了李斯的要害。李斯虽然是丞相，却很清楚自己在军功、威望和与扶苏的关系上，都远不如蒙恬。赵高接着说：“长子扶苏要是继承皇位，肯定会任用蒙恬当丞相，您最终不可能带着通侯的官印回到家乡，这是很明显的事。胡亥仁慈厚道，可以立为继承人。请您好好考虑，做个决定吧。”
李斯沉默了。他一辈子追求的，就是“富贵到极点”的地位，要是扶苏继位，自己不仅会失去权力，甚至可能性命难保。在个人利益和国家安危的权衡中，李斯最终选择了前者——他长叹一声，眼泪掉了下来，说：“唉！偏偏生在乱世，既然已经不能为守节而死，又能把性命托付给谁呢！”
得到李斯的默许，赵高松了一口气。三人立刻伪造了两道诏书：一道是立胡亥为太子，继承皇位；另一道是赐死扶苏和蒙恬。
诏书由胡亥的亲信送到上郡。扶苏接到诏书后，悲痛欲绝，马上就要拔剑自杀。蒙恬急忙劝阻：“皇上派我率领三十万大军驻守边疆，让公子您监督，这是天下最重要的任务啊，可见对您的器重和信任。现在就凭一个使者带来的诏书，就要自杀，怎么知道这不是骗局呢？请您再向皇上请示一下，等请示的结果回来再死，也不晚啊。”
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可扶苏却摇了摇头，说：“父亲要儿子死，还需要再请示吗！” 说完，就拔剑自杀了。蒙恬不愿意自杀，被使者囚禁在阳周（今陕西子长）。后来，胡亥即位，赵高又派人逼迫蒙恬自尽，蒙恬望着长城的方向，感叹道，“我有什么罪过，要落得无罪而死的下场呢？”随后又自认为因为修筑长城而撅断地脉，自己罪有应得，吞药自杀了。
当扶苏、蒙恬的死讯传到东巡车队，赵高、李斯、胡亥三人心里的石头终于落了地。车队加快速度返回咸阳，公布了秦始皇的死讯，胡亥正式即位，就是秦二世。赵高因为“拥立有功”，被任命为郎中令，掌管宫廷侍卫，从此开始了他专权乱秦的历程。
秦二世元年（前209），咸阳宫的大殿上，胡亥斜靠在御座上，神色慵懒地对大臣们说：“君主之所以尊贵，就是因为只能听到他的声音，大臣们却见不到他的面，所以才称自己为‘朕’。我年纪小，刚即位，应该暂且躲在宫里，不要到朝廷上见大臣。”
这番话，正是赵高教给胡亥的。他很清楚，胡亥越躲在深宫里，自己就越能以“皇帝代言人”的身份掌控朝政。于是，他顺着胡亥的话往下说：“陛下说得对。陛下还年轻，不一定对所有事情都了解，现在要是坐在朝廷上，批评或提拔官员有不当的地方，就会在大臣面前暴露自己的短处，这可不是向天下人显示陛下圣明的办法啊。陛下只要在宫里深居简出，和我以及宫里熟悉律法的侍从一起等待大臣奏事，事情来了就帮您斟酌处理。这样一来，天下人都会称您是圣明的君主了。”
胡亥非常高兴，从此整天躲在后宫，沉迷于美酒女色和玩乐，把朝政全交给了赵高。赵高则以“郎中令”的身份，自由出入宫廷，批阅大臣的奏章，任免官员，成了秦朝实际上的掌权者。
为了巩固权力，赵高首先把矛头对准了秦朝的宗室子弟和功臣。他对胡亥说：“先帝的大臣，都是天下世代有名望、有地位的人，他们积累功劳，代代相传，已经很久了。我赵高本来出身低微，全靠陛下的提拔，才坐到现在的位置。那些大臣心里不服气，只是表面上顺从我，心里其实根本不认可。现在陛下刚即位，不如趁这个机会追查郡县里郡守、郡尉中有罪的人，把他们杀掉，这样一来，上可以向天下人显示陛下的威严，下可以除掉陛下不喜欢的人。现在这个时代，不能靠文治，要靠武力解决问题，希望陛下赶紧顺应时势，不要犹豫，不然大臣们就会提前谋划反对您了。”
胡亥本来就对功臣和宗室各位兄长心存忌惮，听了这话，马上下令大肆诛杀。赵高亲自拟定名单，把秦始皇的十二个儿子、十个女儿全部逮捕，有的被车裂，有的被赐死，连他们的家眷也没能幸免。咸阳城外的杜邮亭，一时间血流成河，秦朝的宗室几乎被斩尽杀绝。接着，赵高又把目标对准了朝堂上的大臣。右丞相冯去疾、将军冯劫因为劝谏胡亥“停止修建阿房宫、减轻百姓的赋税”，被赵高诬陷为“谋反”，二人不愿受辱，都自杀了。而曾经和赵高一起谋划篡改遗诏的李斯，也成了赵高的眼中钉——李斯虽然在权力面前妥协过，却还有自己的底线，多次劝谏，这让赵高感到了威胁。
赵高设计陷害李斯，先故意在胡亥玩乐的时候，让李斯进宫劝谏，惹得胡亥厌烦；再向胡亥诬告李斯“他的儿子李由和陈胜、吴广勾结”。胡亥信以为真，把李斯逮捕入狱。在监狱里，赵高对李斯严刑拷打，李斯受不了折磨，被迫承认了“谋反”的罪名。秦二世二年（前208），李斯被判处“具五刑”——先在脸上刺字、割掉鼻子、砍掉左右脚趾，再拦腰斩断，最后把头颅砍下来示众，他的家族也被满门抄斩。
李斯死后，赵高被任命为中丞相，朝中无论大事小事，都由赵高决定 。官员的任免全凭他的心意，奏章的批阅全由他决断，连胡亥都成了他手里的傀儡。
秦二世三年（前207），咸阳宫的议事大殿内，赵高牵着一头鹿，慢慢走进殿中，向胡亥进献：“陛下，我最近得到一匹宝马，特意来献给陛下。”
胡亥揉了揉眼睛，看着眼前的鹿，笑着说：“丞相你弄错了吧？这是鹿啊，怎么说是马呢？”